【商品名】：雷帕鳴
【通用名】：西羅莫司口服液

【成分】本品主要成分為西羅莫司。

【性狀】 本品為淡黃色或黃色的澄明油狀粘稠液體。

【藥理作用】
西羅莫司通過(guò)與其它免疫抑制劑截然不同的作用機(jī)制，抑制抗原和細(xì)胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結(jié)合蛋白-12 (FKBP-12)結(jié)合，生成一個(gè)免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司FKBP-12復(fù)合物對(duì)鈣神經(jīng)素的活性無(wú)影響。此復(fù)合物與哺乳動(dòng)物的西羅莫司靶分子 (mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞的增殖，即抑制細(xì)胞周期中G1期向S期的發(fā)展。
實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻鳎髁_莫司可延長(zhǎng)小鼠、大鼠、豬和/或靈長(zhǎng)目動(dòng)物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心 和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長(zhǎng)預(yù)敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6個(gè)月。此種免疫耐受性作用是針對(duì)同種抗原的。
在自體免疫疾病的嚙齒類(lèi)動(dòng)物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng) ：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自體免疫性I型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。
臨床試驗(yàn) 為評(píng)估本藥對(duì)于預(yù)防腎移植后的器官排斥的療效和安全性，進(jìn)行了兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照試驗(yàn)。這兩項(xiàng)試驗(yàn)，在服用環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)的同時(shí)，比較分別給予兩檔劑量的本藥口服溶液（2 mg和5 mg，每日1次），和給予硫唑嘌呤(試驗(yàn)1)或安慰劑(試驗(yàn)2)。試驗(yàn)1在美國(guó)38個(gè)研究單位進(jìn)行，719例患者參加。于移植后隨機(jī)分配 ：284例接受本藥2 mg/日，274例接受本藥5 mg/日， 161例接受硫唑嘌呤2-3 mg/kg/日。試驗(yàn)2在澳大利亞、加拿大、歐洲和美國(guó)共34個(gè)研究單位進(jìn)行，576例患者參加。于移植前隨機(jī)分配 ：227例接受本藥2 mg/日，219例接受接受本藥5 mg/日， 130例接受安慰劑。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，禁用抗淋巴細(xì)胞抗體誘導(dǎo)治療。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，主要療效的終點(diǎn)是在移植后最初6個(gè)月內(nèi)的治療失敗率。治療失敗定義為急性排斥反應(yīng)首次發(fā)作（經(jīng)活檢證實(shí)），移植物丟失或死亡。
下表匯總了這些試驗(yàn)的主要療效分析結(jié)果。與硫唑嘌呤和安慰劑比較，移植后6個(gè)月中，服用本藥2 mg/日或5 mg/日，顯著降低了治療失敗率（p<0.025）。
a：患者同時(shí)服用環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)
a：患者同時(shí)服用環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)
患者和移植物1年存活率為共同主要終點(diǎn)。下表為試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中移植物和患者在1年存活率。此項(xiàng)指標(biāo)，本藥組與對(duì)照組相近。
a ：患者同時(shí)服用環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)
與對(duì)照組相比，本藥組患者首次經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥的發(fā)生率下降，且排斥的嚴(yán)重程度亦降低。
在中心內(nèi)預(yù)期可按種族分組的試驗(yàn)1中，黑人患者的治療失敗率，本藥2 mg/kg組與硫唑嘌呤組相近 ；而本藥5 mg/kg組則低于對(duì)照組。在預(yù)期無(wú)法按種族分組的試驗(yàn)2中，黑人患者的治療失敗率，本藥組與安慰劑組相近。在黑人患者中，是否使用高劑量本藥，應(yīng)權(quán)衡本藥5 mg劑量所觀察到的劑量依賴(lài)性不良反應(yīng)來(lái)決定。
對(duì)試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中在第12個(gè)月時(shí)測(cè)得血清肌酸酐的所有受試者，用Nankivell等式計(jì)算移植后1年的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的均值。在試驗(yàn)1和2中第12月時(shí)的GFR均值，接受環(huán)孢素和本藥治療的患者，其值低于接受環(huán)孢素和硫唑嘌呤或環(huán)孢素和安慰劑對(duì)照組的患者的值。
在試驗(yàn)1和2的各個(gè)治療組中，經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生過(guò)至少1次的患者，其移植后1年的GFR均值，低于沒(méi)有出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者的值。應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，對(duì)于血清肌酸酐水平上升的患者應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制療法。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測(cè)定了口服后的西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)。
吸收 西羅莫司口服后，迅速吸收 ；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。西羅莫司的系統(tǒng)利用度估計(jì)約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12 mg/m2。
食物的影響 ：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性 ：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達(dá)峰時(shí)間(tmax)增加了 3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。
分布 在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52 L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。
代謝 西羅莫司為細(xì)胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經(jīng)去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測(cè)到7個(gè)主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測(cè)到。在所有的生物基質(zhì)中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達(dá)總活性的90%以上。
排泄 健康志愿者中單劑量服用[14C]標(biāo)記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%)在糞便中發(fā)現(xiàn)，僅少量(2.2%)經(jīng)尿排泄。
腎移植患者中的藥代動(dòng)力學(xué) 腎移植患者，每日與環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)同時(shí)服用西羅莫司口服溶液，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下(根據(jù)移植后1、3、6月收集的數(shù)據(jù)匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。
2 mg劑量組(N=19) ：Cmax,ssb - 12.2±6.2 ng/mL ；Tmax,ss - 3.01±2.40 h ；AUCt,ssb - 158±70 ng/h/mL ；CL/F/WTc 182±72 mg/h/kg。
5 mg劑量組(N=23) ：Cmax,ssb - 37.4±21 ng/mL ；Tmax,ss - 1.84±1.30 h ；AUCt,ssb - 396±193 ng/h/mL ；CL/F/WTc 221±143 mg/h/kg。
a. 在服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或膠囊(改進(jìn)型)后4小時(shí)，服用西羅莫司。
b. 這些參數(shù)均為標(biāo)準(zhǔn)化的劑量，以作統(tǒng)計(jì)比較。
c. CL/F/WT = 口服劑量清除率
西羅莫司的全血谷(最低)濃度(均值±SD) ：2 mg/日劑量組為8.59±4.01(n=226)，5 mg/日劑量組為17.3±7.4(n=219) ；與AUC顯著相關(guān)(r2=0.96)。在多劑量試驗(yàn)中，無(wú)首劑負(fù)荷量，每日給藥2次，在連續(xù)6日達(dá)到穩(wěn)態(tài)之后西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍于維持量的負(fù)荷量，在多數(shù)患者中可在1日內(nèi)接近穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)定的腎移植患者中，多劑量給藥后，終末清除半衰期(t?)的均值±SD估計(jì)約為62±16小時(shí)。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) ：
肝功能損傷 ：西羅莫司15 mg單劑量給予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh分級(jí)為A型或B型肝功能損傷、但無(wú)其它與之有關(guān)的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液后，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的均值±SD如下。
正常人群組 ：Cmax,ss - 78.2±18.3 ng/mL ；Tmax,ss - 0.82±0.17 h ；AUC - 970±272 ng/h/mL ；CL/F/WT - 215±76 mg/h/kg。
肝功能損傷組 ：Cmax,ss - 79.9±23.1 ng/mL ；Tmax,ss - 0.84±0.17 h ；AUC - 1567±616 ng/h/mL ；CL/F/WT - 144±62 mg/h/kg。
與肝功能正常組的數(shù)據(jù)相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和半衰期的均值，分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的半衰期均值為79±12小時(shí)，而肝功能損傷組則增至113±41小時(shí)。由Cmax和Tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴(yán)重肝功能障礙的患者上的藥動(dòng)學(xué)尚不清楚。對(duì)于輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調(diào)整劑量。
腎功能損傷 ：尚不清楚腎功能損傷對(duì)于西羅莫司的藥動(dòng)學(xué)的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。
兒童 ：兒科患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)如下 （以血透或腹膜透析維持穩(wěn)定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，均值±SD，單劑量1，3，9，15 mg/m2） ：
5-11歲年齡組（9人） ：Tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；CL/F/WT - 580±450 mg/h/kg。
12-18歲年齡組（11人） ：Tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；CL/F/WT - 450±232 mg/h/kg。
老年人 ：在本藥的臨床試驗(yàn)中，未有足量的年齡超過(guò)65歲的患者，以測(cè)定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相異。35例年齡超過(guò)65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數(shù)值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數(shù)值相近。
性別 ：西羅莫司口服劑量的清除率，男性低于女性12% ；男性的半衰期明顯長(zhǎng)于女性，分別為 72.3小時(shí)和61.3小時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)的這些差異不需按性別調(diào)整劑量。
種族 ：在同時(shí)服用本藥、環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或膠囊(改進(jìn)型)的大規(guī)模的III期臨床試驗(yàn)中，于移植后服用西羅莫司2 mg/日和5 mg/日的前6個(gè)月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。

【毒理研究】
致癌、致突變和對(duì)生育能力的損傷 在體外微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，小鼠淋巴組織瘤細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，西羅莫司均無(wú)基因毒性。
在雌性小鼠和雌雄性大鼠中進(jìn)行了致癌試驗(yàn)，但未在雄性小鼠中完成致癌試驗(yàn)。在為期86周的雌性小鼠試驗(yàn)中，劑量設(shè)置為0，12.5，25和50/6 mg/kg/日 (在第31周，因出現(xiàn)繼發(fā) 于免疫抑制的感染，而將劑量由50 mg/kg/日降至6 mg/kg/日)。與對(duì)照組相比，所有劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的6-135倍)中惡性淋巴組織瘤均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。在為期104周的大鼠試驗(yàn)中，劑量設(shè)置分別為0, 0.05，0.1和0.2 mg/kg/日，在0.2 mg/kg/日組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)中，睪丸腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。
雌性大鼠，服用西羅莫司的最高劑量達(dá)0.5 mg/kg (按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)，對(duì)其生育能力無(wú)影響。雄性大鼠，2 mg/kg劑量組(為按體表面積校正的臨床劑量的4-11倍)的生育率與對(duì)照組無(wú)差別。大鼠0.65 mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)及以上各劑量組，猴的0.1 mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)及以上各劑量組，出現(xiàn)睪丸重量下降和/或組織學(xué)損傷(如小管萎縮和小管巨大細(xì)胞)。雄性大鼠服用西羅莫司6 mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的12-32倍)，連續(xù)13周后，其精子數(shù)量減少，但在停藥后3個(gè)月恢復(fù)。
胚胎毒性 在大鼠0.1 mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍)，西羅莫司對(duì)胚胎和胎兒有毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕(同時(shí)伴有骨骼骨化延遲)。但無(wú)畸胎出現(xiàn)。合并使用環(huán)孢素的鼠的胚胎/胎兒死亡率高于單用本藥。雌性毒性劑量0.05 mg/kg的本藥(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍)對(duì)兔的發(fā)育無(wú)影響。
小鼠和大鼠的急性口服LD50超過(guò)800 mg/kg。

【適應(yīng)癥】 適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。

【用法用量】
建議本藥與環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)合并使用。本藥供口服，每日1次。在移植后，應(yīng)盡可能早地開(kāi)始服用本藥。對(duì)新的移植受者，首次應(yīng)服用本藥的負(fù)荷量，即其維持量的3倍劑量。對(duì)腎移植患者的建議負(fù)荷量為6 mg，維持量為2 mg/天。雖然在臨床試驗(yàn)中，所用的15 mg的負(fù)荷量和5 mg/天的維持量是安全有效的，但對(duì)于腎移植患者，尚不明確2 mg以上的劑量療效上的益處。每日服用本藥2 mg的患者，其總體的安全性?xún)?yōu)于每日服用本藥5 mg的患者。
為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。
劑量調(diào)整 年齡在13歲以上但體重不超過(guò)40 kg的患者起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積，按1 mg/m2/天調(diào)整，負(fù)荷量劑量應(yīng)為3 mg/m2。
建議肝功能損傷患者的本藥維持量減少約1/3，但不需調(diào)整負(fù)荷劑量。未在嚴(yán)重肝功能損傷患者中進(jìn)行西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能損害患者的劑量不需調(diào)整。

【不良反應(yīng)】
在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照試驗(yàn)中，測(cè)定了不良反應(yīng)的發(fā)生率。499例腎移植患者服用本藥2 mg/日，477例服用本藥5 mg/日，160例服用硫 唑嘌呤，124例服用安慰劑。所有患者均同時(shí)接受環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)的治療。下表（移植后12月以上)為在預(yù)防急性腎排斥反應(yīng)的試驗(yàn)1和2中，所有治療組中發(fā)生率在20%以上的不良反應(yīng)。
某些不良反應(yīng)與服用本藥相關(guān)，其發(fā)生率明顯高于各自的對(duì)照組。在本藥的2 mg/日和5 mg/日兩個(gè)劑量組，這些不良反應(yīng)包括 ：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹 ；在本藥的2 mg/日組，尚有痤瘡 ；本藥的5 mg/日組，則出現(xiàn)貧血、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關(guān)。
與持續(xù)服用本藥2 mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5 mg/日的患者，下列不良事件的發(fā)生率上升 ：貧血，白細(xì)胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發(fā)燒和腹瀉。
第12個(gè)月時(shí)，常見(jiàn)的與移植相關(guān)的感染和具有臨床重要性的機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，在各治療組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異；只是在服用本藥5 mg/日的患者中，粘膜單純性皰疹的發(fā)病率明顯高于兩個(gè)對(duì)照組。
下表為兩項(xiàng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照試驗(yàn)中的惡性腫瘤的發(fā)病率。移植后12個(gè)月中，惡性腫瘤發(fā)病率極低，且治療組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
a ：患者同時(shí)服用環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)。
發(fā)生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續(xù)服用本藥2 mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5 mg/日的患者，其下列不良事件更為顯著 ：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍， LDH上升，低血壓和面部浮腫。
在兩項(xiàng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照性試驗(yàn)中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發(fā)生率均為3%以上、20%以下。
全身 ：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰(zhàn)，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。
心血管系統(tǒng) ：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過(guò)多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動(dòng)過(guò)速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。
消化系統(tǒng) ：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗(yàn)異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。
內(nèi)分泌系統(tǒng) ：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。
血液和淋巴系統(tǒng) ：瘀癍、白細(xì)胞增多、淋巴腺瘤、紅細(xì)胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。
代謝和營(yíng)養(yǎng) ：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。
骨骼肌肉系統(tǒng) ：關(guān)節(jié)痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質(zhì)疏松、手足抽搐。
神經(jīng)系統(tǒng) ：焦慮、神經(jīng)錯(cuò)亂、抑郁、頭暈、情緒不穩(wěn)定、精神壓力過(guò)大、感覺(jué)遲鈍、壓力過(guò)低、失眠、神經(jīng)痛、感覺(jué)異常、嗜睡。
呼吸系統(tǒng) ：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。
皮膚和附屬器官 ：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。
感覺(jué)器官 ：視覺(jué)異常，白內(nèi)障，結(jié)膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。
泌尿生殖系統(tǒng) ：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽(yáng)痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。
其他不良反應(yīng)還包括 ：真菌，病毒及細(xì)菌感染，胰腺炎，血細(xì)胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎。
間質(zhì)性肺病 ：接受免疫抑制治療(包括西羅莫司)的患者會(huì)發(fā)生無(wú)明確感染原的間質(zhì)性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細(xì)支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發(fā)生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾病 ；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。
肝毒性 ：有報(bào)導(dǎo)西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。
愈合異常 ：已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)移植手術(shù)后傷口愈合異常，包括筋膜開(kāi)裂和吻合口破裂(比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口)。

【禁忌癥】
禁用于對(duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過(guò)敏的患者。

【警告】
免疫抑制可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌。免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制也會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。本藥僅供對(duì)免疫抑制療法和治療腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。
接受本藥治療的患者發(fā)生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機(jī)會(huì)，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者。
在III期試驗(yàn)中，與接受環(huán)孢素加安慰劑或環(huán)孢素加硫唑嘌呤治療的對(duì)照組患者比較，接受本藥加環(huán)孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球?yàn)V過(guò)率下降。在包括合并使用環(huán)孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實(shí)施期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能 ；當(dāng)患者血清肌酸酐值升高時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有損傷的藥物時(shí)應(yīng)小心。
在臨床試驗(yàn)中，本藥與下列藥物同時(shí)給藥 ：各種劑型的環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)。
本藥與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經(jīng)確定。
關(guān)于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動(dòng)脈血栓(HAT)增加 ：在一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植的患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加，移植物丟失相關(guān)。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。
在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)，大部份HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多數(shù)導(dǎo)致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類(lèi)患者中使用。

【注意事項(xiàng)】
西柚汁可減緩由CYP3A4調(diào)節(jié)的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。
建議服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)型)后4小時(shí)，服用西羅莫司。
血藥濃度監(jiān)測(cè)
大多數(shù)患者不需要進(jìn)行常規(guī)的治療藥物水平監(jiān)測(cè)。下列患者需監(jiān)測(cè)西羅莫司的血藥濃度 ：兒童，肝功能受損者，同時(shí)服用強(qiáng)效的CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑者，和/或環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者。在同時(shí)服用環(huán)孢素的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，用免疫測(cè)定法檢測(cè)的平均西羅莫司的全血谷濃度，2 mg/日組為9 ng/mL，5 mg/日組為17 ng/mL。其它測(cè)定法所得結(jié)果與免疫測(cè)定法的結(jié)果可能有差異。
囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥)，在接受本藥治療的患者中更為常見(jiàn)，并與劑量相關(guān)。應(yīng)考慮采取合適的術(shù)后治療方法以最大限度減少這一并發(fā)癥。
皮膚癌 ：免疫抑制增加了發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用本藥的患者應(yīng)該減少在陽(yáng)光和紫外線(xiàn)下接觸，可以通過(guò)穿防護(hù)衣，使用高保護(hù)系數(shù)的防曬用品來(lái)達(dá)到此目的。
血脂 ：本藥在腎移植患者中的使用，會(huì)發(fā)生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。在III期臨床試驗(yàn)中，所有新的腎移植受者，在開(kāi)始試驗(yàn)時(shí)，其禁食的總血清膽固醇值(< 200 mg/dL)均為正常，但與硫唑嘌呤和安慰劑對(duì)照組相比，本藥2 mg和5 mg治療組的高膽固醇血癥(禁食膽固醇240 mg/dL)的發(fā)病率上升。在III期臨床試驗(yàn)中，所有新的腎移植受者，在開(kāi)始試驗(yàn)時(shí)，其禁食的總血清甘油三酯值(< 200 mg/dL)均為正常，但與硫唑嘌呤和安慰劑對(duì)照組相比，本藥2 mg和5 mg治療組的高甘油三酯血癥(禁食時(shí)甘油三酯> 500 mg/dL)的發(fā)病率上升。
需接受降血脂藥物治療的新發(fā)現(xiàn)的高膽固醇血癥的患者在本藥組中約為42-52%，而在安慰劑組和硫唑嘌呤組則分別為16%和22%。
腎移植患者中有臨床意義的高血脂癥具有較高發(fā)病率。因而在開(kāi)始進(jìn)行包括本藥在內(nèi)的免疫抑制治療前，對(duì)已患有高血脂癥的患者應(yīng)仔細(xì)地權(quán)衡利弊。
所有服用本藥的患者應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)高血脂的發(fā)生，一旦發(fā)生高血脂，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)治療，如節(jié)食、鍛煉和降酯藥物。
橫紋肌溶解 ：在參加試驗(yàn)的患者中，本藥與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類(lèi)同時(shí)服用，耐受良好。對(duì)于同時(shí)服用本藥和環(huán)孢素的患者，合并服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類(lèi)藥品時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)橫紋肌溶解的發(fā)生情況以及是否發(fā)生了這 些藥品說(shuō)明書(shū)中所描述的其他不良反應(yīng)。
腎功能 ：與環(huán)孢素和安慰劑或環(huán)孢素和硫唑嘌呤對(duì)照組患者相比，環(huán)孢素和本藥組患者的血清肌酸酐值較高，而腎小球?yàn)V過(guò)率較低。在進(jìn)行包括合并使用環(huán)孢素和本藥的免疫抑制維持治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)血清肌酸酐水平升高的患者應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有破壞作用的藥物(如氨基糖苷類(lèi)和兩性霉素B)時(shí)，應(yīng)格外小心。
預(yù)防性抗微生物治療 ：在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎病例的報(bào)道，因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的抗微生物治療。
建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨細(xì)胞病毒(CMV)預(yù)防治療，特別是對(duì)CMV疾病的易感患者。
實(shí)驗(yàn)室檢查 在下列患者中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血液西羅莫司水平：可能改變藥物代謝者，體重不超過(guò) 40 kg，而年齡不小于13歲者和肝功能損傷者，以及同時(shí)服用有效的CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑者。
藥物-實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用 ：未進(jìn)行西羅莫司與常用的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用的試驗(yàn)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚未在孕婦中進(jìn)行充分且良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在本藥的治療開(kāi)始前，治療期間和停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用本藥的潛在益處超過(guò)對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可使用本藥。
哺乳期用藥 ：西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來(lái)決定終止哺乳抑或終止用藥。

【兒童用藥】
本藥用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。

【老年患者用藥】
在本藥的臨床試驗(yàn)中，未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對(duì)于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來(lái)調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】
已知西羅莫司是細(xì)胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時(shí)服用時(shí)其藥代動(dòng)力學(xué)相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進(jìn)行研究。
改進(jìn)型環(huán)孢素膠囊 ：在單劑量藥物-藥物相互作用試驗(yàn)中， 24例健康志愿者同時(shí)或在服用環(huán)孢素300 mg四小時(shí)后服用西羅莫司10 mg。在同時(shí)服用時(shí)，西羅莫司的平均Cmax和AUC，分別比單獨(dú)服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨(dú)服用西羅莫司分別上升了37%和80%。
當(dāng)同時(shí)或服用環(huán)孢素4小時(shí)后，服用西羅莫司的平均Cmax和AUC未受明顯影響。但患者在腎移植后6個(gè)月內(nèi)，多劑量服用西羅莫司(服用環(huán)孢素后4小時(shí))，環(huán)孢素的口服藥物清除率下降，需較小環(huán)孢素的劑量便足以維持環(huán)孢素的目標(biāo)濃度。
基于環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）的影響，建議應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）后4小時(shí)，服用西羅莫司。
環(huán)孢素口服溶液，USP ：在一項(xiàng)多劑量試驗(yàn)(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0 mg/m2/日服用，同時(shí)服用環(huán)孢素口服溶液1.25 mg/kg/日，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加67-86%。西羅莫司谷濃度的個(gè)體間差異(變異系數(shù)CV%)為39.7-68.7%，多劑量西羅莫司對(duì)環(huán)孢素的谷濃度無(wú)明顯影響，但CV% (85.9-165%)高于以前試驗(yàn)的值。
環(huán)孢素口服溶液與環(huán)孢素膠囊改進(jìn)型為非生物等效，因而不能交換使用。
地爾硫 ：18例健康志愿者同時(shí)口服西羅莫司口服溶液10 mg和地爾硫120 mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度 ；西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4，1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫，或其衍生物去乙酰地爾硫和去甲基地爾硫的藥代動(dòng)力學(xué)。如服用地爾硫，則應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。
酮康唑 ：多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長(zhǎng)了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末半衰期無(wú)變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑穩(wěn)態(tài)12小時(shí)的血漿濃度，故建議西羅莫司不應(yīng)與酮康唑同時(shí)服用。
利福平 ：14例健康志愿者，多劑量服用利福平600 mg/日，連續(xù)14日，接著單劑量服用西羅莫司20 mg，西羅莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(范圍在2.8-10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應(yīng)考慮改用酶誘導(dǎo)作用較小的治療藥物。
不需調(diào)整劑量即可同時(shí)服用的藥物 ：下列藥物在試驗(yàn)中未見(jiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)的藥物間相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時(shí)使用，且無(wú)需調(diào)整劑量。
阿昔洛韋 ：20例健康志愿者，服用阿昔洛韋200 mg，一日1次，連續(xù)3日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液10 mg。
地高辛 ：24例健康志愿者，服用地高辛0.25 mg，一日1一次，連續(xù)8日，第8日服用單劑量西羅莫司口服溶液10 mg。
格列本脲 ：24例健康志愿者，單劑量服用格列本脲5 mg和西羅莫司口服溶液10 mg，西羅莫司不影響格列本脲的降血糖作用。
硝苯啶 ：24例健康志愿者，單劑量服用硝苯啶60 mg和西羅莫司口服溶液10 mg。
炔諾孕酮/炔雌醇 ：21例使用炔諾孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西羅莫司口服溶液2 mg，連續(xù)7日。
潑尼松龍 ：42例穩(wěn)定的腎移植患者，每日服用潑尼松龍5-20 mg，且同時(shí)服用單或多劑量西羅莫司口服溶液0.5-5 mg/m2，每12小時(shí)一次。
磺胺甲基異唑/甲氧芐氨嘧啶 ：15例腎移植患者，單劑量服用磺胺甲基異唑（400 mg）/甲氧芐氨嘧啶 (80 mg)，同時(shí)每日口服西羅莫司8-25 mg/m2。
其它藥物相互作用 ：西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，因而西羅莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于此同功酶的藥物的影響。CYP3A4的抑制劑可使西羅莫司的代謝減慢，西羅莫司的血液水平上升。而CYP3A4的誘導(dǎo)劑則使西羅莫司的代謝加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要調(diào)整和監(jiān)測(cè)西羅莫司的劑量。西羅莫司與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑同時(shí)服用應(yīng)特別小心。
可升高西羅莫司的血藥濃度的藥物包括 ：鈣通道阻滯劑 ：尼卡地平，維拉帕米，地爾硫 ；抗真菌藥 ：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑 ；大環(huán)內(nèi)酯抗生素 ：克拉霉素，紅霉素，三乙酰桃霉素 ；胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥 ：西沙必利，甲氧氯復(fù)胺 ；其它藥物 ：溴隱亭，西咪替丁，達(dá)那唑（炔睪醇），HIV-蛋白酶抑制劑(如利托那韋，茚地那韋) ；西柚汁。
可降低西羅莫司水平的藥物 ：抗驚厥藥 ：卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英 ；抗生素 ：利福布汀，利福噴丁，利福平 ；草藥制劑 ：St. John's Wort(金絲桃屬 perforatum，金絲桃素) ；此表并不包括全部。
通過(guò)CYP3A4代謝的藥物與本藥同時(shí)服用時(shí)應(yīng)格外小心。西柚汁可減緩 CYP3A4調(diào)節(jié)的本藥的代謝，故不可用以稀釋。
疫苗 ：免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應(yīng)。因而在本藥治療期間，疫苗的效應(yīng)可能減小。應(yīng)避免使用活疫苗，活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、霍亂和TY21a傷寒。
P－糖蛋白底物 ：西羅莫司是小腸中的P－糖蛋白(多種藥物排出泵)的一種底物，因此西羅莫司的吸收和消除可能會(huì)被那些影響P－糖蛋白的藥物所影響。

【藥物過(guò)量】
關(guān)于藥物過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)極少。在臨床試驗(yàn)中，有兩次意外事故 ：服用本藥120 mg和150 mg。一例服用150 mg的患者出現(xiàn)了一過(guò)性的心房纖顫。另一例未發(fā)生不良反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)， 藥物過(guò)量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與不良反應(yīng)部分中所列舉的一致。 對(duì)所有過(guò)量服用病例，均應(yīng)采取一般支持治療措施。根據(jù)本藥水溶性差而與紅細(xì)胞結(jié)合率高的特點(diǎn)，可以預(yù)計(jì)透析不能有效地排出本藥。

【用藥須知】
稀釋和服法指導(dǎo) 應(yīng)使用琥珀色口服給藥器從瓶中吸取本藥口服溶液的處方量。將給藥器中準(zhǔn)確量的本藥注入一裝有至少2盎司(?杯，60 mL)水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來(lái)稀釋)。充分?jǐn)嚢?，立即飲畢。另取水或橙汁至?盎司(?杯，120 mL)，加至同一容器內(nèi)沖洗，并立即全部飲用。
處置和棄置 ：由于本藥不經(jīng)皮膚吸收，因而無(wú)特殊的注意事項(xiàng)。但如不慎與皮膚或粘膜直接接觸，應(yīng)用肥皂和水徹底清洗 ；用清潔水沖洗眼睛。
服用方法 ：
開(kāi)啟瓶蓋時(shí)，緊握安全帽上的凸起，逆時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)，打開(kāi)安全帽。
首次使用時(shí)，將接合裝置(帶開(kāi)口塞的塑料管)緊緊地插入瓶中，直至與瓶口平。 接合裝置一旦插入，不要再?gòu)乃幤恐腥〕?。
每次使用時(shí)，將琥珀色給藥器（針芯已全部推到底〕緊緊地插入接合裝置開(kāi)口處。
抽取處方量的口服溶液 ：緩緩抽出針芯，直至針芯黑線(xiàn)的底部與給藥器上的相應(yīng)標(biāo)記相平。應(yīng)一直保持藥瓶垂直放置。如給藥器內(nèi)溶液有氣泡，將溶液排至瓶中，然后重復(fù)上述步驟。
藥物攜帶 ：如必須攜帶裝滿(mǎn)藥物的給藥器，應(yīng)在給藥器上放一蓋帽，蓋帽應(yīng)猛力插到位。
然后將加帽的給藥器放入密閉的攜帶盒中，一旦藥物置于給藥器，可室溫或冷藏貯存，并應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)用完。應(yīng)避免極端溫度(低于2°C和高于30°C)。
將給藥器內(nèi)溶液排入一裝有至少2盎司(?杯，60 mL)水或橙汁的玻璃或塑料容器中。劇烈攪拌1分鐘，立即飲畢。另取水或橙汁至少4盎司(?杯，120 mL)，加至同一容器內(nèi)，劇烈攪拌，飲去漱液。不可使用蘋(píng)果汁，西柚汁或其他液體。只能用玻璃杯或塑料杯來(lái)稀釋口服溶液。給藥器及蓋帽一旦用畢，即行棄去。
始終將藥瓶貯存于冰箱中，在冷藏時(shí)，溶液中可能出現(xiàn)渾濁，但不會(huì)影響本品的質(zhì)量。一旦出現(xiàn)渾濁，可將溶液置于室溫中振搖直至渾濁消失。在將本品放回冰箱前必須用一干布拭凈瓶口，以防將水或其它液體帶入瓶中。

【貯藏/有效期】
瓶裝口服溶液應(yīng)避光保存于2-8°C(36-46°F)的冰箱內(nèi)。藥瓶一旦開(kāi)啟，藥物應(yīng)在 1月內(nèi)用完。如必要，患者可將藥瓶置于室溫下（最高為25°C(77°F)）短期貯存(如數(shù)日，但最長(zhǎng)不超過(guò)30日)。
提供琥珀色給藥器和蓋帽用于服藥。本品貯存于給藥器內(nèi)，置于室溫中（最高為 25°C(77°F)），或2-8°C(36-46°F)的冰箱內(nèi)，不得超過(guò)24小時(shí)。給藥器為一次性使用，用畢即行棄去。藥物稀釋后應(yīng)立即服用。
瓶裝本藥口服溶液在冷藏時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生輕度渾濁。如有渾濁出現(xiàn)，可將本品置于室溫中，輕輕振搖直至渾濁消失。出現(xiàn)渾濁并不影響本品的質(zhì)量。
有效期18個(gè)月。